梅西参加世界杯比赛的首次出现是在2006年德国世界杯上，当时梅西才21岁。2006年世界杯期间，梅西参加了阿根廷与德国、荷兰和伊朗的三场比赛，其中阿根廷在四分之一决赛中以4-2战胜德国队，梅西替补出场，在比赛中他贡献了两次助攻。但最终，由于意大利队的出色表现，阿根廷队未能挺进决赛，梅西在世界杯上的表现也只能止步四分之一决赛。
此后，梅西又参加了2010和2014年的世界杯比赛，尤其是在2014年巴西世界杯上，梅西的表现令人惊叹，他贡献了四次助攻和四个进球，帮助阿根廷队打入决赛，但最终仍然被德国队以1：0击败。
至今，梅西已经四次参加世界杯比赛，其中2006年为其首次参加。
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